La primera mención escrita del hospital se encuentra en una carta del 11 de abril de 1703, escrita por Juan de Argüelles, obispo de la ciudad de Panamá, y dirigida al rey Felipe V de España, donde le daba cuenta de una residencia para enfermos desahuciados que fundó y que había estado funcionando desde el día de Santo Tomás de Villanueva, el 22 de septiembre de 1702 para atender a las mujeres pobres que no tenían dónde ir.
En 1819 se inició la construcción de las nuevas instalaciones para reemplazar el viejo hospital. Este nuevo edificio fue construido en Avenida B. El nuevo hospital inició atendiendo sólo hombres cuando San Juan de Dios, el hospital para hombres, fue cerrado por el gobierno de aquella época.
El 2 de septiembre de 1924, un nuevo conjunto de edificios fue construido en la ubicación actual, en la Avenida Balboa, el diseño fue realizado por el arquitecto Estadounidense James Cady Wright, bajo la administración del Presidente Belisario Porras, quien quería ofrecer al país un hospital nuevo y moderno. El hospital fue construido en 5 hectáreas de las cuales 3 son edificios, calles, aceras y estacionamientos y 2 hectáreas eran jardines. La oposición política del Presidente Porras crítico el proyecto, llamándolo el elefante blanco, ya que opinaban que era muy grande para un país tan pequeño. El tiempo defendió al presidente Porras, 30 años después, cuando se encontraba en sus últimos días, no pudo encontrar cama en este hospital, por lo tanto tuvo que asistir a un hospital privado donde murió a los 85 años en 1942 . El hospital que las personas decían que era una exageración para el país pequeño, no pudo manejar la demanda. Aún hoy en día, el HST es algunas veces llamado el elefante blanco, pero ya nunca más de forma despectiva.
Además, las antiguas salas del HST evolucionaron para convertirse en hospitales independientes, la sala pediátrica se convirtió en el Hospital del Niño y la sala oncológica se convirtió en el Instituto Oncológico Nacional. Como resultado, el HST se ocupa de las personas con 15 años y más, y refiere a los pacientes de cáncer al Instituto Oncológico Nacional.
